在肿瘤免疫治疗的临床上，医生们常常遇到一个令人困惑的现象：一些患者最初对免疫治疗反应良好，肿瘤明显缩小，但几个月后肿瘤却重新生长，甚至对治疗产生耐药。为什么免疫系统先能打赢，后来却节节败退？
一些研究将症结指向一种我们通常认为抗癌的分子——干扰素。这个原本的抗癌友军，在时间积累到一定程度后，会变成癌症的帮凶。但它具体是怎么起作用的呢？最近，发表在2026年9月《科学》杂志的一项研究，给出了新答案。
肿瘤免疫的通信兵
人体每天都会产生少量发生突变的异常细胞。幸运的是，大多数还没来得及发展成癌症，就已经被免疫系统清除了。如果把人体比作一座城市，那么免疫系统就是全天候巡逻的警察。其中：树突状细胞负责侦察，它们会收集肿瘤释放出的异常蛋白，将这些信息呈递给T细胞；CD8+杀伤性T细胞则像特种部队，识别并直接杀死癌细胞；自然杀伤（NK）细胞则负责清除那些试图伪装自己的异常细胞。
而负责连接和沟通这一切的重要“通信网络”，就是细胞释放的各种细胞因子，其中最重要的一类便是干扰素。
干扰素最初因能够“干扰”病毒复制而得名，主要分为两大类，I型干扰素和II型干扰素。后来人们发现，它不仅能抵抗病毒感染，还能增强肿瘤细胞表面抗原的展示，提高T细胞、树突状细胞、NK细胞和巨噬细胞的抗肿瘤免疫反应。
因此，在肿瘤形成早期，干扰素通常扮演的是“报警器”和“指挥官”的角色。事实上，I型干扰素中的干扰素α曾被用于黑色素瘤、肾癌等肿瘤的临床治疗。
干扰素曾被用于肿瘤治疗 图虫创意
然而，最新研究却发现，干扰素在治疗肿瘤的过程中并非永远都是“好人”，它也会被肿瘤利用，产生与我们的期望相反的效果。而决定干扰素作用效果的关键在于时间。
科研人员使用了小鼠黑色素瘤癌症模型，他们观察发现，短期的II型干扰素释放能够促进免疫系统对肿瘤细胞的清除，但当II型干扰素信号长期持续存在时，它会促使肿瘤细胞重新编程自身代谢，造成黑色素瘤细胞对免疫治疗出现耐药性。
癌细胞如何“策反”干扰素？
那么，癌细胞是如何利用干扰素增强自身生命力的呢？
首先，II型干扰素的持续存在对肿瘤细胞来说是一种慢性压力，在这种压力状态下，肿瘤细胞会出现一定程度的代谢异常，具体表现为线粒体释放双链RNA（ds-RNA）到细胞质。通常情况下，细胞中的线粒体负责代谢和产生能量，线粒体内有一套自身的遗传物质，即DNA和RNA，牢牢地被线粒体膜包裹在内。然而细胞在压力状态下线粒体膜破损，遗传物质才会被释放到细胞质。
接着，是对细胞的误导。释放到细胞质的双链RNA诱导出了I型干扰素以及前列腺素E2（PGE2）的合成。细胞质第一次见到来自线粒体的陌生双链RNA，知道肯定哪里出了问题，或者误认为是外来病毒入侵，因此要采取行动来清除双链RNA的“感染”，其中清除的方式之一就是合成I型干扰素以及前列腺素E2。
然而好巧不巧，前列腺素E2还有另一个作用，就是抑制免疫反应。它可以直接降低杀伤性T细胞的活性，降低NK细胞的细胞毒性。因此，虽然杀伤性T细胞和NK细胞还围绕在肿瘤细胞周围，却起不到什么作用，进入所谓的“耗竭（exhaustion）”状态，而其他抑制免疫功能的细胞则不断聚集，为肿瘤继续生长创造更加有利的环境。
围绕在癌细胞（红）周围的T细胞（紫），会被前列腺素E2降低免疫反应。图虫创意
科研人员们尝试了给小鼠服用消除前列腺素E2的药物，发现免疫细胞功能又恢复如初，对肿瘤的治疗也重新恢复了原本的效果。
所以不是干扰素叛变了，干扰素并没有直接帮助癌细胞增殖，而是狡猾的癌细胞具有超强的适应能力，通过改变肿瘤周围的免疫环境，使常规的免疫细胞抗癌手段失去作用。这一发现在一定程度上解释了为什么肿瘤会对免疫治疗产生耐药性，也为开发新的抗癌策略提供了重要线索。
Tips：为什么总用黑色素瘤小鼠做实验？
有些朋友可能会发现，科学家们在进行癌症研究时，经常会使用小鼠黑色素瘤模型。为什么它会成为经典模型呢？原因主要有三点：
首先，黑色素瘤是目前研究最成熟的肿瘤模型之一。小鼠黑色素瘤细胞已经应用数十年，实验条件稳定，便于不同实验室重复验证。
其次，黑色素瘤属于典型的“免疫原性肿瘤”。由于突变数量较多，它能够产生大量新抗原，因此更容易激活T细胞，也更适合研究免疫治疗机制。
第三，目前许多免疫检查点抑制剂，如PD-1、CTLA-4抗体，最早也是在黑色素瘤中取得突破，因此大量新的免疫机制都会首先在这一模型中进行验证，再逐步推广到肺癌、肝癌等其他肿瘤。当然，目前这些结果仍主要来自动物实验，未来仍需要更多人体组织研究和临床试验验证其是否适用于癌症的治疗。
黑色素瘤实验小鼠 图虫创意
癌症治疗的新启示
过去几十年，科学家一直在努力增强免疫系统，希望让它更有效地杀伤癌细胞。但这项研究提醒我们：免疫系统并非越强越好，而是需要恰到好处。对于肿瘤早期，增强干扰素信号能够提高免疫反应；但当肿瘤长期存在后，持续的干扰素反而可能成为耐药的重要原因。
因此，未来新的治疗策略可能不是一味增强干扰素，而是在合适的时间适度阻断持续的干扰素信号，或者从源头阻止线粒体RNA泄漏，打断这一恶性循环，使已经“疲惫”的T细胞重新恢复杀伤能力。
如果这一策略最终能够应用于临床，就有望帮助那些对PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂已经产生耐药的患者重新获得治疗效果。
免疫检查点，是免疫系统中自带的一套“刹车系统”，主要用来防止免疫细胞攻击正常组织；但有些癌细胞会借此逃脱免疫。图为免疫检查点抑制剂（黄），它可以阻止这种“刹车”行为，让免疫细胞恢复杀伤功能。图虫创意
科学研究最迷人的地方，往往就在于不断推翻我们过去看似正确的认知。干扰素依然是人体抗癌的重要盟友，但它并不是一位永远正确的“英雄”。短期内，它能够吹响免疫反击的号角；长期持续存在时，却可能成为肿瘤对抗免疫的帮凶。
理解这种“时间依赖性”的双重作用，不仅帮助我们重新认识肿瘤与免疫系统之间复杂的博弈，也为下一代癌症免疫治疗提供了新的思路——未来真正精准的治疗，不会再是一味增强免疫，而是在最合适的时间，让免疫系统做最正确的事情。
作者丨赵蓓
（中国科学技术协会官方公众号）
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