细胞如何从内部抵抗感染

原标题：细胞如何从内部抵抗感染？

提到免疫系统时，大多数人会想象白细胞在血液中抵御入侵病菌的场景。然而，在6月4日发表于Cell Press细胞出版社旗下期刊Molecular Cell的一项题为“TRIM21 induces selective autophagy of viruses and bacteria”的研究中，科学家详细阐述了人体抵抗感染的另一个重要途径——直接在已被感染的细胞内部发挥作用。相关研究定义了一种此前未被描述的微生物抵抗机制，他们称之为抗体指导的异体自噬（ADX）。通过这一机制，细胞能够消化跨过细胞膜的细菌和病毒，包括沙门氏菌和腺病毒。

“人们之前曾将病毒异体自噬作为一个概念进行讨论，但如果你查阅文献，并没有很好的实例证明这一机制能够有效阻断感染。”英国医学研究理事会分子生物学实验室的Leo James表示，“在这项研究中，我们从发现一个完全未知的过程（ADX）开始，揭示了其分子机制、在细胞中的功能，并推进到动物实验，最终证明了其生理学重要性。”

通常情况下，当人体发生感染时，身体会产生抗体，附着在血液中的“入侵者”上，从而向免疫细胞（如白细胞）发出信号，让它们摧毁这些病原体。然而，这并非总是有效。有时，那些被抗体结合的病原体能够逃避免疫细胞，进而感染健康细胞。而这就是抗体指导的异体自噬（ADX）发挥作用的地方。研究团队利用CRISPR-Cas9和定量成像技术发现，一旦带有抗体标记的病原体进入细胞，ADX过程会从一种名为TRIM21的特殊蛋白开始。TRIM21会用一种叫做泛素的标记物标记病原体，向细胞发出信号：它已被入侵。

James解释说：“TRIM21的独特之处在于，它能借助附着在入侵病毒或细菌上的抗体来提醒细胞。也就是说，在这种情况下，病毒进入细胞时，细胞起初并未察觉，但由于病毒上已经存在抗体，TRIM21会发现并识别出‘啊，这是病毒，是病原体’，然后对其进行标记，促使细胞将其降解。”

TRIM21与ADX的免疫效应似乎十分广泛，能够标记并清除被感染细胞中的腺病毒和沙门氏菌。论文共同作者、分子生物学实验室的Tyler Rhinesmith指出：“我们研究证明，除了无包膜病毒之外，这一通路还能靶向细菌。看起来，无论何种病原体，只要其周围存在抗体，TRIM21就会触发其泛素化，而这一步正是诱导细菌或病毒发生自噬的关键。”

这种细胞从内部进行反击的能力似乎并不局限于体内的特定细胞。研究团队在多种人类细胞系中测试了TRIM21针对腺病毒的存在与作用，并在活体小鼠模型中验证了其对沙门氏菌的效果。这些实验表明，ADX介导的免疫很可能普遍存在于人体各处。

“TRIM21由我们所说的‘干扰素刺激基因’表达，这意味着它在感染期间会上调，因此你的身体在任何时候、任何部位都会产生它。”Leo解释道，“而之所以全身各处都会产生它，是为了让你有可能保护任何细胞或组织。”

尽管ADX听起来像是当病原体突破我们第一道防线时免疫系统的“后备方案”，但作者指出，它同样可能是一种重要的主要保护性免疫模式。

“我们的数据显示，如果没有TRIM21，体内针对病毒的保护性免疫中一个关键成分就会丧失。在实际中，免疫之所以有效，是因为我们有不同的机制协同运作。”James说。

TRIM21是首个被发现能够激发ADX免疫的细胞内蛋白，但可能还存在其他具有同样广泛或特定病原体靶向能力的蛋白。研究团队接下来的部分工作就是确认是否存在其他可刺激ADX的蛋白，以及TRIM21的功能可能存在哪些局限。

ADX通路的发现确实具有潜在的未来医学意义。通过使用抗体或小分子药物标记血液中的病原体，一旦它们进入细胞，TRIM21就能识别并启动ADX过程，从而治疗感染。不过，在将治疗选项变为现实之前，仍然需要开展更多的研究。